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Dernière mise à jour : Mai 2018

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UMR DMEM : dynamique musculaire & métabolisme

Projets

Influence du phénotype musculaire sur sa fonction sécrétoire

Le muscle squelettique est un organe endocrinien capable de produire et de sécréter des protéines (myokines) et des micro-ARN (miARN) qui sont capables de provoquer des effets auto/paracriniens mais aussi endocriniens et de réguler la fonction métabolique d'autres tissus et organes. On sait qu'un grand nombre de ces médiateurs biologiques sont régulés par l'exercice physique. Cependant, l'influence du phénotype des muscles squelettiques et des mitochondries en particulier est inconnue.

Dans un premier temps, nous voulons déterminer l'influence du phénotype des muscles squelettiques dans la production et la sécrétion des miARN. Pour répondre à ces questions, trois modèles de souris ont été choisis : Mstn-/-, p43-/- et p43-Tg qui se distinguent par leur masse musculaire squelettique, leurs caractéristiques contractiles et leurs activités métaboliques. En utilisant le muscle quadriceps de C57Bl6 et de nos modèles de souris, nous avons étudié l'expression des miARNs sur des puces Agilent (1881 miARNs) (GeT-TRiX, Toulouse). Avec cette puce, 762 miRNAs sont détectés dans le muscle. Parmi eux, 28 miRNAs sont différentiellement exprimés chez les Mstn-/-, 100 chez les p43-/- et 40 chez les p43-Tg. Après analyse bioinformatique, certains miRNAs seront testés in vitro sur des cellules C2C12 et sur d'autres lignées cellulaires (HepG2 et Ins1). En parallèle, la sécrétion de ces miRNAs sera étudiée en récupérant des exosomes de cultures primaires de cellules satellites de nos différents modèles de souris. 

Influence de la stimulation transitoire de l'activité mitochondriale au stade pronucléaire sur la reprogrammation épigénétique précoce et sur le métabolisme de la souris.

Nous avons observé chez des souris témoins ainsi que chez les souris p43-/- et Mstn-/-, que la présence unique de pyruvate dans le milieu de culture de l'embryon de souris au stade 1 cellule  induit des modifications du phénotype contractile du muscle squelettique à l'âge adulte. Ces résultats démontrent pour la première fois que le métabolisme précoce de l'embryon peut induire une orientation précoce du phénotype du muscle squelettique à l'âge adulte (Bertrand-Gaday et al, soumis). Cet effet à long terme indique également que cette variation transitoire du statut énergétique de l'embryon modifie son épigénome lors d'une reprogrammation épigénétique intense.

En utilisant les mêmes modèles animaux, nos objectifs sont d'étudier l'impact de la stimulation transitoire de l'activité mitochondriale de l'embryon immédiatement après la fécondation sur la reprogrammation épigénétique. Pour cela, les embryons de femelles gravides seront collectés au stade 1 cellule et incubés, comme précédemment, pendant 16 heures soit en milieu M16, soit en milieu M16 pyruvate. Les embryons à 2 cellules seront ensuite fixés et des marqueurs épigénétiques (groupes acétyle et méthyle sur les histones H3) seront analysés par immunofluorescence. En fonction des résultats obtenus et en relation avec la bibliographie, nous analyserons ensuite soit les niveaux de méthylation de l'ADN, soit le transcriptome des embryons afin de mieux comprendre les interrelations entre métabolisme/épigénome /transcriptome / phénotype.

Impact des lipides bioactifs sur l'activité mitochondriale

L'équipe du Professeur Kahn (Yore et al, Cell, 2014) a récemment découvert une nouvelle famille de lipides endogènes, naturellement présents dans certains aliments et ayant des effets métaboliques bénéfiques, les esters d'acides gras hydroxylés ou FAHFAs. Cette découverte ouvre des perspectives très intéressantes dans la prévention des troubles métaboliques associés à l'obésité. En raison des liens importants entre le dysfonctionnement mitochondrial et les troubles métaboliques, l'effet potentiellement bénéfique des FAHFAs, observé sur l'inflammation et l'insulinorésistance, pourrait s'exercer notamment par la modulation de la fonction mitochondriale et pourrait ainsi avoir un impact sur le phénotype musculaire. Les données d'une étude préliminaire in vitro menée dans notre UMR ont indiqué que ces FAHFAs modulent efficacement le fonctionnement de l'activité mitochondriale dans les myoblastes de souris C2C12. Cependant, il existe encore peu de recherches sur leur biosynthèse et sur les mécanismes d'action des FAHFAs dans l'organisme, notamment en ce qui concerne la fonction mitochondriale et leur influence sur le tissu musculaire. En effet, en raison de sa masse et de son activité, le tissu musculaire joue un rôle clé dans la prévention des maladies métaboliques. Dans le cadre de la thèse de Mme Benlebna (bourse d'excellence algérienne), nous étudions l'effet métabolique de ces lipides bioactifs chez des souris nourries avec des régimes de contrôle ou des régimes à haute teneur en gras et en saccharose.